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病理科 / 齊雪嶺 姚坤 段澤君 胡澤良 邊宇

乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(papillary glioneuronal tumor PGNT)為臨床少見腫瘤。1998 年作為一種獨立的臨床病理類型，komori首次報道了9例，2000 年世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將其歸于神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤變異型[1];2007年WHO重新修訂了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤并進行重新分類，將其分為獨立的病理類型[2]。北京三博腦科醫(yī)院2011年12月收治1例，本文擬從其臨床特點、神經(jīng)影像學及組織病理學表現(xiàn)等方面進行分析，以期提高病理醫(yī)師及臨床醫(yī)師對該病的認識。

病歷摘要

患者男性17歲。主訴右手抽搐伴意識喪失間斷發(fā)作2年。患者與入院前2年在課間休息時，無明顯誘因出現(xiàn)右手麻木，并伴有右手不自主抽動，隨后患者在視野變?yōu)榫G色之后，出現(xiàn)意識喪失，四肢抽搐，當時就診于校醫(yī)院，以“低血糖”進行治療，近2年來，患者間斷出現(xiàn)頭暈、右手麻木、抽搐，伴或不伴意識喪失，強度均較首次發(fā)病輕，頻率約每月1次，病程中，患者曾出現(xiàn)意識清醒但不能正確進行言語表達的情況，入院前1天，出現(xiàn)頭痛、頭暈、頸項僵硬。就診于武警總醫(yī)院，CT示：左頂葉占位，隨入住我院。

體格檢查

既往史 患者體格健康 否認外傷;無藥物過敏史。查體：神清語利，檢查合作。高級神經(jīng)活動正常，雙瞳等大等圓，左：右=3：3mm，面紋對稱，鼓腮示牙可，面部感覺左右對稱存在，伸舌居中。雙側(cè)肢體肌力、肌張力正常，病理征未引出。感覺正常，共濟運動協(xié)調(diào)。心、肺、腹無異常。輔助檢查：均在常規(guī)參考值范圍內(nèi)。

常規(guī)實驗室檢查

除肝功異常，其它生化指標正常;B超提示：重度脂肪肝。頭部CT(武警總醫(yī)院)檢查顯示左頂葉占位，低信號影伴鈣化。我院MRI示左頂葉類圓形不均勻長T1長T2信號影(如圖1-1、1-2)，F(xiàn)lair呈高信號(如圖1-3)，周圍腦實質(zhì)內(nèi)可見稍長T2信號影，左側(cè)腦室體后部及三角區(qū)受壓變形，腦中線結(jié)構(gòu)無明顯偏移，左頂葉腦溝變窄。增強后，左頂葉異常信號實性部分呈不均勻明顯強化，囊性部分邊緣輕度強化(如圖1-4)，病變大小41×45×46mm。考慮膠質(zhì)瘤可能。

診斷與治療經(jīng)過

患者入院后，結(jié)合臨床癥狀與體征以及頭部MRI表現(xiàn)，術(shù)前進行了病例討論：患者癲癇起病，病史2年，時間較長，又有明確占位，討論意見為低級別膠質(zhì)瘤可能。因肝功異常，先保肝肝治療，肝功恢復正常后手術(shù)。2周后，肝功化驗正常，并請ICU及麻醉科會診，可行手術(shù)，在完善各項相關(guān)檢查及術(shù)前準備，于全身麻醉狀態(tài)下行左頂開顱占位切除術(shù)，術(shù)中見灰紅色腫瘤組織，分塊切除腫瘤，取瘤鉗留取組織標本送快速病理，然后仔細分離向腫瘤深方分塊切除腫瘤，見腫瘤淺部為實性，質(zhì)地較軟，可吸除，腫瘤深部囊性，囊液淺黃色，囊壁黃變，其表面分布網(wǎng)織狀細小血管，瘤內(nèi)切除及釋放囊液，顱壓明顯下降，然后用腦板輕輕牽開腦組織，分離腫瘤邊界，見腫瘤后方及深方與腦組織及腦室壁邊界清楚，腫瘤前部與腦組織邊界不清，質(zhì)地稍韌，術(shù)中快速冰凍回報為“膠質(zhì)瘤”級別難定。對該腫瘤予以鏡下擴大切除，術(shù)后給予預防感染、補液等對癥治療。病理檢查：(1)大體病理觀察：腦組織標本為灰粉色破碎質(zhì)軟，部分似黏液樣變，大小約為4cm×3cm×2cm，腫瘤無包膜。(2)組織病理學觀察：新鮮腦組織標本經(jīng)體積分數(shù)為10%中性甲醛溶液固定6 h，常規(guī)脫水、浸蠟、包埋，制備組織切片后行HE 染色。光學顯微鏡下觀察可見大量小圓形細胞和乳頭狀結(jié)構(gòu)，偶見嗜酸性顆粒小體。形成乳頭狀的細胞基本無細胞質(zhì)，核小、無核仁，呈單層或復層排列，乳頭中央血管壁發(fā)生透明變性(如圖2-1);乳頭之間散在片狀膠質(zhì)樣細胞，間質(zhì)呈微囊狀疏松黏液樣變(如圖2-2)，膠質(zhì)樣細胞部分形態(tài)類似神經(jīng)干細胞。

(3)免疫組織化學染色：免疫組化標記采用EnVision法進行檢測，如圖(3)其中波形蛋白(Vim)、神經(jīng)元核抗原(NeuN)、巢蛋白(Nestin)、神經(jīng)絲蛋白(NF)、突觸素(Syn)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、少突膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄因子2(Olig-2)、微管蛋白相關(guān)抗體(MAP-2)、上皮膜抗原(EMA)、Ki-67 抗原標記指數(shù)(MIB?1)等抗體通過北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司購于美國Dako公司原液，按標準稀釋。檢測結(jié)果顯示，所有腫瘤細胞均Vim、MAP-2強陽性、乳頭表面細胞Olig-2、Syn陽性，實片狀分布的細胞大部分呈GFAP、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)陽性性，而Nestin、NF、NeuN、EMA所有細胞均呈陰性表達，MIB?1增值指數(shù)<2% ( 標記指數(shù)的確定，以細胞核顯示棕色為陽性表達，以5個高倍視野平均的陽性細胞核百分數(shù)作為MIB?1標記指數(shù))

(4)FISH檢測：1p19q基因無缺失(如圖4-1、4-2)

病理診斷：乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元瘤(WHOⅠ級)。因本病比較罕見，是我院例，臨床要求會診，北京市神經(jīng)外科研究所病理會診意見為：室管膜瘤(WHOⅡ級)。鑒于診斷有分歧，隨標本送往北京大學醫(yī)學部病理系行電鏡檢查。

電鏡顯示： 腫瘤細胞多以血管為中心，在血管周排列較緊密，遠離血管較松散，部分細胞可見星形細胞樣分化，細胞內(nèi)可見排列較散亂的膠質(zhì)纖維樣結(jié)構(gòu)，部分細胞漿較寬，細胞器豐富，胞漿內(nèi)可見較多神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，可見突觸樣結(jié)構(gòu)(如圖5)未見9+2排列的纖毛結(jié)構(gòu)，排除室管膜瘤可能。

會診意見：乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元瘤(WHOⅠ級)。

目前患者神清語利，無頭痛，不發(fā)熱，無癲癇發(fā)作，復查核磁腫瘤切除較凈。考慮到該腫瘤較少見，增值指數(shù)低，治療目前仍以手術(shù)為主，因此建議患者出院密切隨訪觀察。

討論

乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤臨床罕見，迄今英文文獻中僅報道45例。國內(nèi)也陸續(xù)有9例報道，均為個案。罹患該病的患者發(fā)病年齡跨度較大，大年齡可達75 歲，小為4 歲，平均年齡27 歲;典型臨床表現(xiàn)為頭痛、癲發(fā)作，以及視野缺損、步態(tài)不穩(wěn)、感覺和認知功能障礙等;影像學檢查可見大腦半球(顳葉、額葉和頂葉多見)囊實性占位性病變，MRI顯示囊壁和實性結(jié)節(jié)，呈不均勻明顯強化。其組織學特征為假乳頭狀結(jié)構(gòu)(被覆細胞下無基底膜)，乳頭中央為透明變性的血管，血管外被覆單層或假復層小圓形細胞，圓形核、缺乏胞質(zhì)，大部分文獻報道，“在乳頭狀結(jié)構(gòu)之間為成片的神經(jīng)細胞，偶爾為神經(jīng)節(jié)細胞或中等大小的神經(jīng)節(jié)細胞樣細胞;[3、4]”而本例典型結(jié)構(gòu)為“乳頭中央透明變性的血管，血管外被覆單層或假復層小圓形細胞，乳頭之間散在片狀膠質(zhì)樣細胞，間質(zhì)呈微囊狀疏松黏液樣變?！泵庖呓M化標記，小圓細胞顯示少突膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元雙向的表達，電鏡也顯示這些細胞內(nèi)含有膠質(zhì)纖維樣結(jié)構(gòu)及多量神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒、突觸樣結(jié)構(gòu)。這也提示了該腫瘤細胞的雙向分化潛能。同時更進一步說明電鏡檢查是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷的重要手段之一，所提供診斷的依據(jù)更科學。

由于該例腫瘤的組織病理學表現(xiàn)特殊，需注意與下列疾病進行鑒別診斷。(1)星形母細胞瘤：其影像學征象同樣表現(xiàn)為囊性且囊壁強化、腫瘤邊界清楚;組織病理學檢查部分區(qū)域亦可見假乳頭狀結(jié)構(gòu)，血管壁透明變性，腫瘤細胞可出現(xiàn)小灶性壞死。但是，星形母細胞瘤病變特點為血管周圍假菊形團，細胞突起較短粗，無明顯血管周圍細胞突起區(qū)。這些假菊形團很像室管膜瘤結(jié)構(gòu)，但星形母細胞瘤的細胞突起比室管膜瘤的粗短，直徑較一致，胞體常呈角狀或立方狀，核卵圓、圓形或凹陷，常偏心性，染色質(zhì)中等粗。這些瘤細胞充斥于血管周圍假菊形團之間的所有空問，但細胞間隙較大，呈現(xiàn)為松區(qū)。菊形團中心的血管往往出現(xiàn)反應(yīng)性改變，內(nèi)皮細胞常增生腫脹，但遠較血管外膜細胞的增生為輕。增生活躍的血管外膜細胞也可呈放射狀排列， 與其他星形細胞腫瘤不同，星形母細胞瘤界限清楚;血管壁常增厚透明變性進一步硬化，結(jié)果造成大的透明變性區(qū)域;免疫組化染色Vimentin、S-100和GFAP陽性，瘤細胞EMA呈局灶性陽性，Syn陰性。

(2)室管膜瘤

室管膜瘤的血管周圍假菊形團表現(xiàn)為腫瘤細胞放射狀分布在血管周圍，細胞排列緊密，瘤細胞胞核遠離中心部的血管，但其漸細的胞突卻放射狀朝向中心部的血管壁，并在一點上附著其外膜。室管膜瘤的另外一種菊形團，在血管周圍和成片排列的瘤細胞中間出現(xiàn)區(qū)域性無細胞核區(qū)域，這是診斷室管膜瘤的有力指征，但并非所有室管膜瘤中均存在，只有細胞型室管膜瘤經(jīng)常見到。除血管周圍假菊形團外，室管膜瘤具有的特征性室管膜菊形團也稱為真菊形團，表現(xiàn)為腫瘤性柱狀上皮樣細胞圍成腺樣結(jié)構(gòu)，這些菊形團出現(xiàn)在纖維性背景中，而不在細胞密集區(qū)。發(fā)現(xiàn)這種菊形團是診斷室管膜瘤的有力證據(jù)。大部分室管膜瘤細胞表達GFAP、S-100、EMA、Nestin、Vimentin，但不表達Syn。

(3)乳頭狀腦膜瘤

乳頭狀腦膜瘤罕見。屬于間變型腦膜瘤。由于腫瘤細胞排列成乳頭狀而得名，腫瘤中大部分成分為存在血管周圍假菊形團結(jié)構(gòu)或乳頭狀結(jié)構(gòu)。乳頭狀腦膜瘤多與硬腦膜粘連，免疫組化染色該腫瘤EMA、Vimentin陽性，而GFAP陰性。

(4)血管中心性膠質(zhì)瘤

血管中心性膠質(zhì)瘤是WHO(2007)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中新介紹的腫瘤。組織病理學特點為單層或多層雙極梭形腫瘤細胞圍繞血管生長形成血管周圍假菊形團，亦可見圓形或上皮樣以及長梭形細胞呈片狀、巢狀、編織狀排列，細胞內(nèi)可見微腔結(jié)構(gòu)，HE染色呈核旁嗜酸性區(qū)，內(nèi)為細顆粒狀，此種微腔結(jié)構(gòu)EMA免疫染色呈胞質(zhì)內(nèi)點狀陽性。腫瘤可有室管膜分化的特點，免疫組化染色同室管膜瘤，GFAP、S-100和EMA陽性，Syn陰性，易誤診為室管膜瘤。但血管中心性膠質(zhì)瘤好發(fā)于額頂葉、顳葉等處皮質(zhì)淺部，而室管膜瘤卻發(fā)生在腦室系統(tǒng)和脊髓內(nèi)。

(參考文獻略)