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首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科蓋菁菁李程郜志孟薛鳳君張俊平

【摘要】目的探討改良卡鉑聯(lián)合長春新堿(CV)方案治療兒童腦干低級(jí)別膠質(zhì)瘤的療效及不良反應(yīng)。方法在傳統(tǒng)CV方案基礎(chǔ)上，改良卡鉑劑量強(qiáng)度或輔以新型抗血管生成藥物化療?；仡櫺约{入2014年8月至2016年8月首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科采用改良CV方案治療的10例兒童腦干低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，其中3例為術(shù)后復(fù)發(fā)病例?？ㄣK起始劑量為200~300mg/m2，長春新堿為1.5mg/m2(大2mg)。結(jié)果10例患兒中，客觀有效5例(1例完全緩解，4例部分緩解)，2例微小反應(yīng)，3例穩(wěn)定，疾病均得到控制;中位化療起效時(shí)間為3(1.5~8)月;3例復(fù)發(fā)者中，2例有效;3例聯(lián)合了新型抗血管生成藥物化療的患兒腫瘤均達(dá)有效緩解。不良反應(yīng)主要是血液學(xué)毒性，262次化療中，3~4級(jí)中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少的發(fā)生率分別為8.8%(23/262)、5.3%(14/262)、1.5%(5/262)，對(duì)癥治療能恢復(fù)。結(jié)論改良CV方案治療兒童腦干低級(jí)別膠質(zhì)瘤有效。增大劑量強(qiáng)度及聯(lián)合新型抗血管生成藥物提高了卡鉑及長春新堿的療效，且起效快，有助于迅速緩解腦干功能損害，不良反應(yīng)可耐受。

【關(guān)鍵詞】腦干腫瘤;神經(jīng)膠質(zhì)瘤;卡鉑;長春新堿;兒童

【Abstract】ObjectiveToanalyzetheresponseandtoxicityofupdatedcarboplatinandvincristine(CV)chemotherapyregimeninpediatriclow-gradegliomas(LGGs)ofthebrainstem.MethodsWeupdatethetraditionalCVregimenbychangingthecarboplatindoseorcombiningwithanewantiangiogenicdrug.10childrenwhohadlow-gradegliomas(LGGs)ofthebrainstemandreceivedupdatedCVregimenfromAugest2014toAugest2016werereviewed.Carboplatinwasadministratedatadoseof200~300mg/m2andvincristinewas1.5mg/m2(maximumdoseof2mg).Results5patientshadobjectiveresponse(1hadacompleteresponseand4gotapartialresponse).2gotaminorresponseand3gotstablediseases.Allthepatients’diseaseswereeffectivelycontrolled.Themediantimeforresponsewas3(1.5~8)months.Twoofthreerecurrentchildrenhadanobjectiveresponse.Allthethreecaseswithcarboplatin,vincristineandantiangiogenicdrugmchemotherapyregimenhadobjectiveresponse.Hematologictoxicitywascommon.Theincidenceofsevereneutrocytopenia,decreasedhemoglobinandthrombocytopeniawas8.8%,5.3%and1.5%,respectively.ConclusionUpdatedCVregimeniseffectiveinthepediatricnewlydiagnosedorrecurrentbrainstemLGGsIncreasingcarboplatindoseorcombingwithnewantiangiogeniticdrugcanimprovetheeffectofCVregimenandhelptoquicklyrelievethebrainstemdysfunction.Thesedrugregimenswererelativelywelltolerated.

【Keywords】Brainstemneoplasms;Glioma;Carboplatin;Vincristine;Child

兒童腦干腫瘤占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10%~20%，其中，15%~20%為低級(jí)別膠質(zhì)瘤(low-gradegliomas，LGGs)。兒童腦干LGGs生物學(xué)特性及預(yù)后差異大，如何治療是神經(jīng)腫瘤科面臨的一大挑戰(zhàn)。由于其侵及部位特殊，不能通過手術(shù)完全

切除，術(shù)后需要適宜的輔助治療。放療在一定程度上可以控制腫瘤進(jìn)展，但認(rèn)知障礙、內(nèi)分泌紊亂等遠(yuǎn)期毒性的高發(fā)生率限制了放療的應(yīng)用，尤其是在低齡兒童?；煶蔀橹饕妮o助治療方式。國外陸續(xù)報(bào)道采用卡鉑(carboplatin，CBP)聯(lián)合長春新堿(vincristine，VCR)化療方案及即CV方案治療LGGs的療效和不良反應(yīng)，但國內(nèi)未檢索到相關(guān)報(bào)道。首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科改良了這一傳統(tǒng)CV方案，將CBP劑量由175mg/m2提高到200~300mg/m2，并輔以新型抗血管生成藥物。現(xiàn)將采用該方案治療的10例兒童腦干LGGs的初步療效及不良反應(yīng)回顧性報(bào)道如下。

資料與方法

1.臨床資料(表1)：收集2014年8月至2016年8月采用改良CV方案治療的10例兒童腦干LGGs患者。其中男3例，女7例;中位年齡為4.7(1.4~13.6)歲。病程2~53個(gè)月，平均病程為(12.6±16)月。腫瘤部位僅累及腦干者5例;有顱內(nèi)播散者5例，其中4例伴脊髓播散。5例播散患兒中，2例(例2和例9)為手術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)播散;3例(例4、6、10)為手術(shù)前播散。腫瘤在MRI表現(xiàn)強(qiáng)化者5例，不強(qiáng)化者5例。初治7例，復(fù)發(fā)3例，其中2例為原位復(fù)發(fā)，1例顱內(nèi)及全脊髓播散。所有患兒均接受過手術(shù)治療，2例活檢，4例部分切除(切除程度<50%)，4例大部切除(切除程度50%-90%)。根據(jù)2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后病理均為LGGs(WHOⅠ、Ⅱ級(jí))。

注：DA，diffuseastrocytoma，彌漫性星形細(xì)胞瘤;PA，polycysticastrocytoma，毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤;MNGT，mixedneuronal-glialtumors，混合性神經(jīng)元-膠質(zhì)腫瘤;LGA，low-gradeastrocytoma，低級(jí)別星形細(xì)胞瘤;OA，oligoastrocytoma，少突星形細(xì)胞瘤;PMA，pilomyxoidastrocytoma，毛黏液樣型星形細(xì)胞瘤;a切除范圍<50%，b切除范圍50%-90%

2.化療方案(表2)：10例患兒按照CV每周方案化療。CBP起始劑量200~300mg/m2，VCR劑量為1.5mg/m2，大劑量2mg。整個(gè)療程分為誘導(dǎo)期和鞏固期。誘導(dǎo)期1d/次/周，其中VCR在第1~10周使用，CBP在第1~4、7~10

周使用，休息3周后進(jìn)入鞏固期;鞏固期包含8個(gè)周期，每6周為1個(gè)周期，每1周期中，CBP在第1~4周使用，VCR在1~3周使用。完成整個(gè)療程需化療42次。有3例在CV方案基礎(chǔ)上聯(lián)用重組人血管內(nèi)皮抑素(recombinanthumanendostatin，rh-ES)，后者連續(xù)給藥14d，休息2周后再繼續(xù)下一周期治療。其中，2例(例4和例10)在化療起始即采用CV聯(lián)合rh-ES治療，1例(例2)在CV治療3次后，MRI顯示腫瘤進(jìn)展，方案調(diào)整為CV聯(lián)合rh-ES。治療期間每周至少復(fù)查血象2次，加強(qiáng)肝功能保護(hù)及預(yù)防性止吐治療。

3.劑量調(diào)整：5例在化療期間出現(xiàn)3~4級(jí)骨髓抑制，對(duì)癥處理后難以恢復(fù)，予下調(diào)CBP劑量為起始劑量的75%。其中，1例(例6)血象穩(wěn)定后提高CBP劑量為起始劑量的90%，患兒可耐受;2例(例3、4)因再次出現(xiàn)3~4級(jí)骨髓抑制，CBP繼續(xù)減量為起始劑量的50%，此后例4因血象穩(wěn)定而重新提高CBP劑量為起始的85%，且可耐受。

4.完成治療次數(shù)：10例患兒中，3例已完成全部療程，3例在化療療程中。2例因腫瘤無變化和(或)骨髓抑制、神經(jīng)毒性而要求終止治療。1號(hào)因腫瘤無變化而更換方案化療，4號(hào)患兒因后期出現(xiàn)對(duì)CBP的過敏反應(yīng)而更換其他方案。

5.療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：每2個(gè)月復(fù)查MRI，按照MacDonald標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定療效。完全緩解(completeresponse，CR)指病灶消失;部分緩解(partialresponse，PR)指病灶縮小≥50%;微小反應(yīng)(minorresponse，MR)指病灶縮小25%~50%;穩(wěn)定(stabledisease，SD)包括病灶縮小或增大程度小于25%或病灶無變化;進(jìn)展(progressiondisease，PD)指病灶增大25%或出現(xiàn)新病灶。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，CTCAE)4.0版。生活質(zhì)量評(píng)估采用Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)。

結(jié)果

1.療效評(píng)價(jià)(表2)：10例患兒中，1例獲CR(圖1)，4例獲PR(圖2，3)，2例MR，3例SD。10例均為疾病控制，5例客觀有效;中位起效時(shí)間為3(1.5~8)月。3例復(fù)發(fā)患兒中，2例有效。3例聯(lián)合rh-ES治療的患兒中，2例有效。5例伴顱內(nèi)或脊髓廣泛播散患兒中，有4例獲有效緩解(含腦干外的播散瘤灶)(如圖3)。

2.隨訪：中位隨訪時(shí)間為14.5(4~26)月，截止到隨訪時(shí)，所有患兒均存活，均未發(fā)生腫瘤進(jìn)展。患兒KPS評(píng)分由(80±9.4)分提高到(89±5.7)分。

3.不良反應(yīng)：

(1)血液學(xué)毒性：10例均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血紅蛋白減少，5例發(fā)生血小板減少?？偣?62次化療中，發(fā)生3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少有23次(8.8%)，血紅蛋白減少有14次(5.3%)，血小板減少有4次(1.5%)。1例(例7)在完成鞏固期第1個(gè)周期后因不能耐受骨髓抑制而退出治療。

(2)非血液學(xué)毒性：發(fā)熱2例;惡心嘔吐3例;食欲下降5例;神經(jīng)毒性2例;過敏反應(yīng)1例。均為1級(jí)，對(duì)癥處理后可恢復(fù)。

討論

LGGs是兒童常見的顱內(nèi)腫瘤，大約占兒童顱內(nèi)腫瘤的40%。LGGs的生物學(xué)特性及臨床預(yù)后差異很大，在其發(fā)展過程中可以呈現(xiàn)局限性生長、侵襲性生長及惡性變等不同的生物學(xué)特性。LGGs預(yù)后與腫瘤的切除程度、組織學(xué)分型、有無播散等相關(guān)。而位于中線部位的腦干膠質(zhì)瘤無法通過手術(shù)完全切除，同時(shí)為了避免或延緩放療對(duì)兒童神經(jīng)系統(tǒng)的損害，化療成為主要的輔助治療。

迄今已有多個(gè)研究報(bào)道了對(duì)于兒童腦干LGGs的化療。1976年至1995年，國外陸續(xù)報(bào)道了VCR單藥、VCR聯(lián)合洛莫司汀、CBP聯(lián)合依托泊苷治療復(fù)發(fā)或新診斷的LGGs有一定療效，但是對(duì)于發(fā)生在腦干的腫瘤療效不佳，且報(bào)道病例數(shù)少(≤5例)。

目前治療兒童腦干LGGs的主要化療方案為CBP聯(lián)合VCR，即CV方案。1997年，PackerRJ等回顧性研究了CV治療78例兒童新診斷LGGs的療效，2年無進(jìn)展生存率為75%。其中12例腦干LGGs在化療后，1例CR、2例PR、3例MR、4例SD、2例PD，客觀為25%，疾病控制率為83%。CV化療對(duì)兒童新診斷的腦干LGGs有一定療效，能夠使腫瘤縮小或延緩進(jìn)展。2010年，RongheM等對(duì)16例腦干LGGs患者使用CV方案化療，其中8例在診斷時(shí)開始化療，8例在進(jìn)展時(shí)及觀察一段時(shí)間后開始化療。在化療結(jié)束時(shí)，1例CR、8例PR、2例MR、4例SD、1例PD。中位隨訪57個(gè)月，所有兒童均存活，其中5例PD、1例CR、8例PR+MR、2例SD。CV方案化療對(duì)不能手術(shù)切除和/或復(fù)發(fā)的腦干低級(jí)別星形細(xì)胞瘤治療有效，而且對(duì)低齡兒童可以推遲或避免放療。2012年，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了CV方案及TPCV方案(6-硫鳥嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+VCR)對(duì)術(shù)后腫瘤殘余的兒童LGGs的有效性和安全性。結(jié)果表明兩種方案均能控制腫瘤發(fā)展，客觀緩解率分別為35%和30%，疾病控制率均為68%，5年無事件生存率分別為39%和52%，但二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在化療毒副反應(yīng)(3-4級(jí))方面，CV方案引起的中性粒細(xì)胞減少、過敏反應(yīng)發(fā)生率較高，TPCV方案發(fā)生血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等的幾率較高，且更易發(fā)生藥物敏感性下降。此外，有研究發(fā)現(xiàn)CV方案在術(shù)后輔助治療兒童LGGs的無進(jìn)展生存期較單純手術(shù)組延長。在腫瘤進(jìn)展后再次原方案化療與初次化療相比，患者的總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存期沒有明顯降低，無顯著耐藥性發(fā)生。術(shù)后重復(fù)CV化療對(duì)進(jìn)展中的兒童LGGs有高度可行性，患兒死亡率低。

研究報(bào)道，13例LGGs患者經(jīng)替莫唑胺治療后，4例有效，中位起效時(shí)間為5個(gè)月，3例腦干腫瘤中，1例MR(起效時(shí)間9個(gè)月)，1例PD，1例SD，替莫唑胺可以延緩LGGs的進(jìn)展。另外一項(xiàng)研究報(bào)道了2例化療后進(jìn)展的腦干LGGs在替莫唑胺治療后，1例PD，1例SD。

抗血管生成抑制藥物是一種新型的治療方法。其中一個(gè)研究較多的藥物是貝伐珠單抗(bevacizumab，Bev)。Bev是單一靶向血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體。在復(fù)發(fā)、難治或進(jìn)展的兒童LGGs中，使用Bev聯(lián)合伊立替康治療，44%，6個(gè)月和2年無進(jìn)展生存率分別為85%和48%，其中，侵及腦干的5例患者，1例PR，4例SD，但Bev停藥后幾乎所有腫瘤再次進(jìn)展。Bev治療失敗后腫瘤生長更具侵襲性。與Bev的單一靶點(diǎn)特性不同，rh-ES是一種多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，已有研究表明在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、骨肉瘤等腫瘤中，rh-ES聯(lián)合化療可以明顯提高療效。在本研究中，3例患兒聯(lián)合rh-ES化療后，1例CR，2例PR，其中1例(例2)在應(yīng)用CV方案化療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，聯(lián)合rh-ES后腫瘤明顯縮小，這提示聯(lián)合rh-ES可以提高化療效果。本研究中，10例患兒腫瘤均得到控制，5例客觀有效，療效優(yōu)于VCR或替莫唑胺單藥、傳統(tǒng)CV方案化療的既往研究結(jié)果。中位起效時(shí)間較短，為3(1.5~8)月，患兒的生活質(zhì)量可較早得到改善。3例復(fù)發(fā)LGGs患兒中2例有效，5例伴全中樞廣泛播散的患兒中4例有效。這表明化療對(duì)復(fù)發(fā)、廣泛播散、難治的兒童LGGs也取得較好的療效。療效評(píng)價(jià)MR和SD的5例患兒，腫瘤在MRI顯示均不強(qiáng)化，提示CV方案對(duì)MRI中顯示不強(qiáng)化的瘤灶化療效果欠佳，而目前國內(nèi)外未見相關(guān)報(bào)道，這需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

注：CV，卡鉑聯(lián)合長春新堿;rh-ES，重組人血管內(nèi)皮抑素;CR，完全緩解;PR，部分緩解;MR，微小反應(yīng);SD，穩(wěn)定;PD，進(jìn)展;TMZ，temozolomide，替莫唑胺;KPS，Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分;“-”為無;a從開始化療至腫瘤縮小≥25%的時(shí)間間隔;b截止隨訪時(shí)腫瘤是否進(jìn)展。

研究報(bào)道，患兒對(duì)CBP的過敏反應(yīng)發(fā)生率約為40%，在本研究中，患兒對(duì)CBP過敏的發(fā)生率較低，10例患兒中僅有1例在鞏固期第4周期時(shí)對(duì)CBP發(fā)生過敏反應(yīng)，在及時(shí)給予對(duì)癥治療后緩解，目前尚在治療中。較低的CBP過敏反應(yīng)率為提高劑量提供了可能。除此之外，10例患兒在治療過程中均出現(xiàn)不同程度粒細(xì)胞減少和血紅蛋白減少，4例發(fā)生血小板減少，在給予及時(shí)對(duì)癥治療后逐漸恢復(fù)正常?；純憾嗄苣褪堋?/p>

目前，國內(nèi)對(duì)于兒童LGGs(尤其是侵及腦干的腫瘤)治療的研究報(bào)道很少，本研究探索了改良CV方案治療腦干LGGs的有效性和安全性，研究結(jié)果表明與傳統(tǒng)CV方案相比，改良CV方案能夠提高化療療效，且起效快，有助于快速緩解腦干功能損害，值得推廣借鑒。由于本研究中位隨訪時(shí)間較短，為14.5(4~26)月，且有3例尚在治療過程中，需要繼續(xù)隨訪，并繼續(xù)入組病例。(參考文獻(xiàn)略)