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邱軍 郭良波 高峰 周新平 惠鵬 黃啟平 范濤

【摘要】目的 探討低級別膠質(zhì)瘤患者的臨床病理特點(diǎn)及影響預(yù)后的因素。方法 回顧性分析經(jīng)病理證實(shí)的 87 例低級別膠質(zhì)瘤患者的臨床病例資料。結(jié)果 87 例患者中，男性占 62.1%(54/87)，平均發(fā)病年齡 36.2 歲。平均隨訪 51.4 個(gè)月(3～135 個(gè)月)，失訪 5 例，隨訪率為 94.3%(82/87)。3 年生存率為 84.1%，5 年生存率為 66.7%。3 年生存率與臨床表現(xiàn)、腫瘤最大直徑和手術(shù)切除程度有關(guān)(P<0.01 或<0.05);5 年生存率與年齡、Karnofsky 評分、臨床表現(xiàn)、腫瘤最大直徑、病理類型和手術(shù)切除程度有關(guān)(P<0.05 或<0.01)。結(jié)論 低級別膠質(zhì)瘤常見于男性，好發(fā)于40歲以下的青中年患者。年齡 ≤ 40 歲、Karnofsky 評分 ≥ 70 分、僅有癲癇癥狀、腫瘤最大徑 6.0 cm 以下、病理類型為少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤、手術(shù)全切除或次全切除是積極的預(yù)后影響因子，術(shù)后放療可降低腫瘤進(jìn)展率。

【關(guān)鍵詞】 神經(jīng)膠質(zhì)瘤; 病理學(xué)，臨床; 預(yù)后; 回顧性研究

膠質(zhì)瘤是一種起源于神經(jīng)上皮組織的異質(zhì)性腫瘤。2007 年 WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)將 WHOⅠ～Ⅱ級星形細(xì)胞起源腫瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤和混合性膠質(zhì)瘤統(tǒng)稱為低級別膠質(zhì)瘤(lowgrade　gliomas，LGGs)，占所有膠質(zhì)瘤的15%～30% 。LGGs 生長較緩慢，缺乏典型的臨床癥狀和體征，術(shù)后“三高(高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高病死率)”一直是困擾臨床的難題。為進(jìn)一步探討LGGs 患者的臨床病理特點(diǎn)及影響預(yù)后的因素，我們回顧性分析了87 例 LGGs 患者的臨床病例資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1. 一般資料：選取 2008 年 1 月至 2015 年 12月山東省單縣東大醫(yī)院收治的 LGGs 患者 87 例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前經(jīng)頭顱 CT 或 MRI 檢查及術(shù)后病理證實(shí)為LGGs。(2)行顯微鏡下腫瘤切除術(shù)。(3)術(shù)后放療患者僅限于術(shù)后 2 個(gè)月內(nèi)行立即放療的患者，排除因術(shù)后腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)再行延遲放療的患者。(4)有完整的臨床病例資料和隨訪資料。

2. 治療方法：(1)手術(shù)治療：患者均在顯微鏡下切除腫瘤，術(shù)前行頭顱 CT 或 MRI 檢查以明確腫瘤大小和位置;功能區(qū)腫瘤在神經(jīng)導(dǎo)航和電生理監(jiān)測下實(shí)施手術(shù)，要做到兩個(gè)“盡可能”：盡可能保全重要的神經(jīng)功能和盡可能最大程度地全切腫瘤;術(shù)后1周內(nèi)復(fù)查MRI 明確腫瘤殘留情況。(2)放療：放療患者在術(shù)后 2個(gè)月內(nèi)給予三維適形或調(diào)強(qiáng)放療，采用局部照射常規(guī)分割，總劑量45～60 Gy，1.8～2.0Gy/次，5次/周。(3)化療：PCV 方案或替莫唑胺單藥化療。

3. 膠質(zhì)瘤手術(shù)切除程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)鏡下切除腫瘤的多少和術(shù)后 1 周內(nèi)復(fù)查 MRI 殘留腫瘤情況判斷切除程度。全切除為切除全部腫瘤;次全切除為切除90%以上的腫瘤;大部分切除為切除70%～90%的腫瘤;部分切除為切除少于 70%的腫瘤。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用 SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率并繪制生存曲線，生存時(shí)間指病理確診到患者死亡或最后隨訪日期。采用X2檢驗(yàn)或 Fisher 精確概率法進(jìn)行預(yù)后分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 臨床特點(diǎn)：87 例患者中，性別上以男性為主(54例，62.1%)。發(fā)病年齡 11～68 歲，平均 36.2歲，以 40歲以下的青中年患者最多，占 62.1%(54/87)。臨床上患者常表現(xiàn)為癲癇或神經(jīng)功能缺損，其他不典型癥狀包括顱內(nèi)高壓、思維遲鈍、記憶力減退、性格改變等，此外有 4 例(4.6%)患者是在體檢中偶然發(fā)現(xiàn)。所有患者術(shù)前均行頭顱CT或MRI檢查，腫瘤位于額葉和顳葉，其中額葉 33 例，顳葉 29 例，島葉 14 例，頂葉 8例，小腦半球 3 例。腫瘤最大直徑 ≤ 6.0 cm 34 例，>6.0 cm 53 例。根據(jù)術(shù)中顯微鏡下判斷和術(shù)后 1 周內(nèi)復(fù)查頭顱MRI，73.6%(64/87)的患者行腫瘤全切除或次全切除，大部分切除或部分切除患者中有82.6%(19/23)給予術(shù)后輔助放療。

2. 手術(shù)并發(fā)癥：術(shù)后瘤床少量出血 4 例，繼發(fā)血腫 2 例，顱內(nèi)感染 2 例;短暫的神經(jīng)功能損傷 5例，其中失語 3 例，肢體偏癱 2 例，經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練后均恢復(fù);永久性肢體偏癱 2 例。無手術(shù)期死亡患者。

3.生存情況和腫瘤進(jìn)展情況：末次隨訪時(shí)間為2016 年 3 月，平均隨訪 51.4 個(gè)月(3～135 個(gè)月)。失訪5 例，隨訪率為 94.3%(82/87)。87 例患者 3 年生存率為 84.1%，5 年生存率為 66.7%，生存曲線見圖 1。3 年生存率與臨床表現(xiàn)、腫瘤最大直徑和手術(shù)切除程度有關(guān)(P<0.01 或<0.05);5年生存率與年齡、Karnofsky評分、臨床表現(xiàn)、腫瘤最大直徑、病理類型和手術(shù)切除程度有關(guān)(P<0.05 或<0.01)，見表 1。至末次隨訪時(shí)間為止，36 例全切除患者中 8例(22.2%)腫瘤進(jìn)展，28 例次全切除患者中 12 例(42.9%)腫瘤進(jìn)展，18 例大部分切除患者中 13 例(13/18)腫瘤進(jìn)展，5 例部分切除全部(5/5)腫瘤進(jìn)展，均在 5 年內(nèi)復(fù)發(fā)。腫瘤最短進(jìn)展時(shí)間為術(shù)后2.5個(gè)月。術(shù)后放療患者腫瘤進(jìn)展率明顯低于單純手術(shù)患者[33.3%(15/45)比54.8%(23/42)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討論

LGGs 雖被稱為良性腫瘤，但仍有浸潤性生長及向惡性轉(zhuǎn)化可能，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差異大，因此探討影響 LGGs 預(yù)后的因素，建立規(guī)范治療一直是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本研究中，LGGs 患者以男性為主，但男性患者與女性患者 3 年和 5 年生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與相關(guān)研究結(jié)果一致。年齡和Karnofsky 評分與 5 年生存率有關(guān)(P<0.05)，40 歲以下的青中年患者和 Karnofsky 評分 ≥ 70 分的患者術(shù)后生存率高，這可能與患者良好的身體狀況有關(guān)。

LGGs 患者常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，運(yùn)動(dòng)障礙、感覺異常、失語等神經(jīng)功能缺損癥狀，顱內(nèi)高壓癥狀，以及思維遲鈍、記憶力減退等不典型癥狀，其中約一半患者以癲癇發(fā)作為主要就診癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，僅有癲癇發(fā)作的患者預(yù)后最好，合并神經(jīng)功能缺損的患者預(yù)后最差。我們認(rèn)為可能與以下兩點(diǎn)因素有關(guān)：(1)當(dāng)患者出現(xiàn)明顯癲癇癥狀時(shí)，患者及家屬對抽搐因恐懼而予以重視，促使其早就診、早治療，而患者出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等不典型癥狀時(shí)往往被忽視。(2)僅有癲癇發(fā)作的患者腫瘤常位于大腦皮質(zhì)非功能區(qū)，多數(shù)可完全切除，術(shù)后無神經(jīng)功能損傷且復(fù)發(fā)率低，而合并神經(jīng)功能缺損的患者腫瘤常位于顱內(nèi)相應(yīng)功能區(qū)，在減少神經(jīng)功能損傷前提下，很難徹底切除，術(shù)后腫瘤進(jìn)展快，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。

2007 年 WHO 將Ⅰ～Ⅱ級星形細(xì)胞起源腫瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤和混合性膠質(zhì)瘤歸為LGGs。研究結(jié)果顯示，術(shù)后病理為少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤的患者預(yù)后最好，混合性膠質(zhì)瘤次之，星形細(xì)胞起源腫瘤最差 。美國 CBTRUS 統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤、混合性膠質(zhì)瘤和星形細(xì)胞起源腫瘤患者的5年生存率分別為 70%、56%和37%。在本研究中，少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤、混合性膠質(zhì)瘤和星形細(xì)胞起源腫瘤患者5年生存率分別為82.8%、62.5%和47.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，再次證明星形細(xì)胞起源腫瘤患者預(yù)后最差，術(shù)后可能需要輔助治療提高生存率。究其原因，我們認(rèn)為：染色體1p 和19q等位基因雜合性缺失常見于低級別少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤，而染色體 1p 和 19q雜合性缺失的膠質(zhì)瘤年生長率極低，并且對放化療更加敏感，提示預(yù)后較好;此外Jaeckle 等認(rèn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤去分化進(jìn)展為高級別膠質(zhì)瘤的發(fā)生率較低，少突膠質(zhì)起源腫瘤、混合性膠質(zhì)瘤和星形細(xì)胞起源腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)展為更高級別腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生率分別為45%、70%和74%，這可能也是少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤預(yù)后較好的原因。

研究結(jié)果顯示，腫瘤大小是影響預(yù)后的因素，但對腫瘤最大直徑的劃分標(biāo)準(zhǔn)不一 。劉杰等認(rèn)為腫瘤最大直徑在20cm以下的患者，5年生存率顯著高于20 cm以上者，分別為 77.14%和 41.67%(P = 0.002)。也有研究報(bào)道將腫瘤最大直徑大于6cm，甚至是大于4 cm作為 LGGs 患者的危險(xiǎn)因素 。本研究結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑≤6.0 cm的患者預(yù)后較好，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤最大直徑 ≤6.0 cm的患者病理類型中有一多半為少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤;此外，我們認(rèn)為較小的腫瘤往往能手術(shù)全切除，即使是位于功能區(qū)，較小的腫瘤對周圍組織的壓迫也相對較輕，本研究中≤6.0 cm 的患者85.3%(29/34)可達(dá)全切除和次全切除，而>6.0cm的患者，僅66.0%(35/53)可手術(shù)全切除和次全切除，手術(shù)切除的范圍往往與預(yù)后有關(guān)。

目前手術(shù)切除仍是治療LGGs的首選方法，術(shù)后平均生存時(shí)間為6～8年，并且患者的預(yù)后與手術(shù)除范圍有關(guān)。位于非功能區(qū)的腫瘤，及早最大范圍的安全切除已成為共識，即使不能全切除也應(yīng)部分切除以“減瘤”治療或活檢以明確病理診斷。隨著核磁技術(shù)、術(shù)中喚醒技術(shù)以及術(shù)中皮質(zhì)電刺激功能定位等的應(yīng)用，功能區(qū)腫瘤經(jīng)術(shù)前評估，術(shù)中精確功能定位，在最大限度保留神經(jīng)功能同時(shí)亦可最大程度切除腫瘤;LGGs有浸潤性生長及向惡性轉(zhuǎn)化的可能，我們認(rèn)為應(yīng)盡早爭取手術(shù)切除的機(jī)會并可減少向高級別膠質(zhì)瘤分化的風(fēng)險(xiǎn)，處于工作年齡段、術(shù)后永久性神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)大、經(jīng)濟(jì)承擔(dān)能力差的患者，亦可考慮國外的“wait and see”策略。手術(shù)全切除的患者可獲得較高生存率。在本研究中，手術(shù)全切除和次全切除患者的 3 年和 5 年生存率均明顯高于大部分切除和部分切除患者。

LGGs雖生長緩慢，但因其侵襲性生物學(xué)行為，應(yīng)用神經(jīng)顯微外科手術(shù)仍然無法徹底切除病灶周圍腫瘤細(xì)胞，75%～85%的患者最終轉(zhuǎn)變?yōu)楦呒墑e膠質(zhì)瘤。因此，為了降低腫瘤進(jìn)展率，部分患者仍需術(shù)后輔以放療。van den Bent 等對 311 例 LGGs患者進(jìn)行了隨機(jī)臨床研究，在有相當(dāng)比例的手術(shù)全切除和近全切除的前提下，單純手術(shù)患者與術(shù)后放療患者5年生存率分別為 67.6%和 65.7%(P>0.05)，而術(shù)后放療患者5年無進(jìn)展生存率高于單純手術(shù)患者，分別為55.0%和 34.6%(P < 0.05)。在本研究中術(shù)后放療患者和單純手術(shù)患者無論是 3 年生存率還是 5 年生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但術(shù)后放療患者腫瘤進(jìn)展率(33.3%)明顯低于單純手術(shù)患者(54.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這可能是由于術(shù)后放療患者中有42.2%(19/45)為大部分切除或部分切除，而術(shù)后未放療患者90.5%(38/42)行手術(shù)全切除或次全切除，術(shù)后放療可能通過降低腫瘤進(jìn)展率和復(fù)發(fā)率，間接提高生存率。對于有危象因素如年齡>40歲、Karnofsky 評分<70 分、腫瘤最大直徑>6.0 cm、合并神經(jīng)功能缺損、病理類型為星型細(xì)胞起源腫瘤或手術(shù)未完全切除的患者，術(shù)后放療可降低腫瘤進(jìn)展率和復(fù)發(fā)率，應(yīng)用總劑量 45～54 Gy、1.8～2.0 Gy/次的低劑量常規(guī)分割放療方案目前已達(dá)成共識，但術(shù)后放療時(shí)機(jī)(立即放療和延遲放療)還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，我們認(rèn)為低級別膠質(zhì)瘤常見于男性，好發(fā)于4 0歲以下的青中年患者。年齡≤4 0歲、Karnofsky 評分≥ 70 分、僅有癲癇癥狀、腫瘤最大直徑 6.0 cm 以下、病理類型為少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤、手術(shù)全切除或次全切除是影響預(yù)后的積極因素，術(shù)后輔以放療可降低腫瘤進(jìn)展率。

(參考文獻(xiàn)略)