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翟鋒 周健 欒國明 王夢(mèng)陽 王靜 滕鵬飛 張堯 丁浩然 欒偉

結(jié)節(jié)性硬化癥(Tuberous sclerosis complex TSC)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，又稱Bourneville病。80% 的TSC 患者體細(xì)胞中可檢測(cè)到TSC1或TSC2基因突變。發(fā)病率約為1/9000-1/5500，男女之比為2：1。臨床上TSC可以累及多個(gè)系統(tǒng)和器官，表現(xiàn)出多樣的癥狀，典型特征是癲癇、面部血管纖維瘤、智力低下三聯(lián)征，其癲癇發(fā)作絕大多數(shù)為藥物難治性癲癇，而手術(shù)可以有效的緩解甚至根治TSC引起的癲癇。我癲癇中心治療結(jié)節(jié)性硬化所致癲癇主要包括以下手術(shù)方式：1、單純致癇結(jié)節(jié)切除術(shù);2、電極植后致癇結(jié)節(jié)切除術(shù);3、腦葉切除術(shù);4、致癇結(jié)節(jié)切除+致癇皮層熱灼術(shù);5、腦葉切除+離斷術(shù);6、迷走神經(jīng)刺激術(shù);7、胼胝體切開術(shù);8、立體定向射頻熱凝術(shù)。

病例1：

一般情況：張XX，男性，9歲8月

家族史：母親，妹妹，姥姥均有結(jié)節(jié)性硬化，其中妹妹伴有癲癇。

主訴：發(fā)作性抽搐8年

現(xiàn)病史：患者于8年前無明顯誘因出現(xiàn)右上肢無力，持續(xù)數(shù)分鐘緩解，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予德巴金口服液治療，服藥后2年無發(fā)作;其后再次發(fā)作，表現(xiàn)為快速眨眼，下頜抽動(dòng)，右側(cè)上肢強(qiáng)直陣攣，意識(shí)清楚，持續(xù)1分鐘緩解，嚴(yán)重時(shí)繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣，頻率為每周3-5次，多在晨起睡醒后發(fā)作，漏服藥物、發(fā)熱或受驚嚇后容易發(fā)作，目前服用德巴金6ml bid。

查體：面部可見褐色纖維血管瘤，右上肢肌力V-級(jí)，對(duì)指試驗(yàn)及輪替試驗(yàn)欠靈活，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。

CT：室管膜下鈣化

磁共振：顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)

發(fā)作期視頻腦電圖：

腦磁圖：左額后頂癲癇樣放電

手術(shù)方式：導(dǎo)航下左額結(jié)節(jié)切除(4個(gè))

術(shù)后CT：

隨診：術(shù)后1個(gè)月沒有癲癇發(fā)作

病例2：

一般情況：劉X，男性，27歲

家族史：父親結(jié)節(jié)性硬化，但無癲癇發(fā)作

主訴：發(fā)作性抽搐20年，癲癇術(shù)后7年再發(fā)作

現(xiàn)病史：患者20年前出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)作形式主要為：1、突發(fā)憋氣伴四肢抽搐每次持續(xù)2-3分鐘，發(fā)作前有預(yù)感，發(fā)作時(shí)意識(shí)存在但不能控制。2、后背有涼氣每次持續(xù)數(shù)秒，有時(shí)伴有跌倒發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)候意識(shí)喪失。術(shù)前發(fā)作頻率為1-2次/天。2009年12月第一次入我院，診斷為結(jié)節(jié)性硬化，術(shù)前診斷為右側(cè)額葉結(jié)節(jié)為致癇灶。于2010年1月在全麻下行右額開顱額葉致癇灶切除術(shù)。手術(shù)順利，術(shù)后口服奧卡西平片450mgbid，患者于2013-12開始自行減藥，患者術(shù)后7年無癲癇臨床發(fā)作，近7個(gè)月再次出現(xiàn)發(fā)作，表現(xiàn)基本同術(shù)前慣常發(fā)作，發(fā)作頻率：每周1次，恢復(fù)用藥后發(fā)作無減少。

查體：神清語利，患者存在面部纖維血管瘤、甲床下疣狀痣

術(shù)前CT: 右額癲癇灶切除術(shù)后狀態(tài)，室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤

術(shù)前MRI：額頂交界處條狀結(jié)節(jié)

發(fā)作期視頻腦電圖

腦磁圖：

ROSA引導(dǎo)立體定向顱內(nèi)電極植入定位癲癇灶

顱內(nèi)電極監(jiān)測(cè)結(jié)果：監(jiān)測(cè)10天，4次慣常發(fā)作?；颊咧掳B灶位置在N電極(即條狀結(jié)節(jié)處)。

手術(shù)方式：立體定向電極射頻熱凝癲癇灶

術(shù)后MRI：

討 論

1880年，法國醫(yī)生Bourneville發(fā)現(xiàn)一例癲癇患者尸檢后腦部與腎臟有相同的白色結(jié)節(jié)，認(rèn)為是一種全身性疾病在不同部位的表現(xiàn)，在腦皮層部位則稱之“腦回結(jié)節(jié)性硬化”。其后結(jié)節(jié)性硬化逐漸更多為人們所認(rèn)識(shí)。結(jié)節(jié)性硬化主要為TSC1或TSC2基因突變所致顯性遺傳疾病，累及多個(gè)器官。臨床表現(xiàn)主要包括難治性癲癇、面部纖維血管瘤、色素脫失斑、甲溝疣狀結(jié)節(jié)、腎臟囊腫、心臟橫紋肌肉瘤等。而癲癇、面部纖維血管瘤、智力低下為其主要的三聯(lián)征。TSC患者中有80%伴有藥物難治性癲癇，而且智力低下與癲癇關(guān)系密切，嚴(yán)重影響了患者及其家庭的生活。因此治療TSC患者的癲癇尤為重要。

TSC患者的癲癇起病多在1歲之內(nèi)，但很多時(shí)候并不為患者家屬所重視，因此我們所見多數(shù)患者的起病年齡多在1歲之后。多數(shù)抗癲癇藥物對(duì)其治療無效。通過對(duì)此類患者進(jìn)行精確的術(shù)前評(píng)估，采取合適的手術(shù)方式，可以取得比較良好的效果。

結(jié)節(jié)性硬化患者CT多表現(xiàn)為室管膜下鈣化，有的伴有室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，但鈣化與星形細(xì)胞瘤均不是致癇灶。如星形細(xì)胞瘤逐漸增大，或者壓迫室間孔造成腦積水，可以考慮手術(shù)切除。否則室管膜下鈣化及巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤均不需要處置。

TSC患者M(jìn)RI T2flair上表現(xiàn)為多發(fā)皮層或者皮層下多發(fā)的高信號(hào)或者混雜信號(hào)結(jié)節(jié)，但并不是所有結(jié)節(jié)都有致癇性。因此術(shù)前評(píng)估確定哪個(gè)或者哪些結(jié)節(jié)具有致癇性尤為重要。

為了明確致癇結(jié)節(jié)，詳盡的臨床表現(xiàn)的記錄非常重要。尤其是在腦電圖無側(cè)向性或只有間歇期的時(shí)候，臨床表現(xiàn)結(jié)合MRI結(jié)節(jié)部位對(duì)致癇灶有一個(gè)初步的判斷。視頻腦電圖的監(jiān)測(cè)是必不可少的，尤其是發(fā)作期的腦電圖對(duì)于致癇結(jié)節(jié)的判定很有意義。但部分患者發(fā)作比較少捕捉不到發(fā)作期腦電圖，或者發(fā)作期腦電圖無側(cè)向性。此類患者的間歇期腦電圖如有一定的側(cè)向性或者腦區(qū)性也是非常重要的。結(jié)合臨床表現(xiàn)、MRI、MEG等檢查也可以明確致癇結(jié)節(jié)。腦磁圖對(duì)于結(jié)節(jié)性硬化患者致癇結(jié)節(jié)定位非常有益，尤其是腦電圖提示一定腦區(qū)或者側(cè)別(包括間歇期)、臨床表現(xiàn)有一定側(cè)向性的患者，但該部位結(jié)節(jié)較多，無法明確哪個(gè)是致癇結(jié)節(jié)的時(shí)候，腦磁圖可以幫助定位致癇結(jié)節(jié)。臨床中發(fā)現(xiàn)年幼患者放電局部泛化比較快，腦電圖為全面性放電，臨床表現(xiàn)可為全面性發(fā)作。此類患者多數(shù)是部分性起始，應(yīng)為癥狀性癲癇，因此對(duì)此類患者不要輕易放棄進(jìn)一步評(píng)估，而失去切除性手術(shù)機(jī)會(huì)?；颊唠m然多發(fā)結(jié)節(jié)，但是大部分致癇結(jié)節(jié)是1-3個(gè)，如結(jié)節(jié)不位于功能區(qū)，可以采取擴(kuò)大1cm切除，甚至腦葉切除。而我們第一例患者有四個(gè)癲癇結(jié)節(jié)，而且部位結(jié)節(jié)位于功能區(qū)。我們的經(jīng)驗(yàn)是雖然結(jié)節(jié)位于功能區(qū)，但是切除后一般功能影響不太，尤其是兒童。因此功能區(qū)的癲癇結(jié)節(jié)并不是手術(shù)的絕對(duì)禁忌，可以嚴(yán)格切除結(jié)節(jié)，而不擴(kuò)大切除。當(dāng)然，如果患者是成人，結(jié)節(jié)位于功能區(qū)，手術(shù)要慎重，如判定結(jié)節(jié)有明確的功能，對(duì)功能區(qū)放電部位可以給予低功率電凝熱灼減少放電。如經(jīng)過電極植入后MAPPING檢查，功能區(qū)結(jié)節(jié)無功能，也可以選擇切除性手術(shù)，如患者可以配合，術(shù)中喚醒情況下切除最佳。大部分結(jié)節(jié)是可以在皮層觸摸到的，比較硬，而且與周圍組織有一定界限。自從2012年我院引進(jìn)ROSA機(jī)器人以來，已經(jīng)有多例TSC患者應(yīng)用其定位癲癇結(jié)節(jié)，這樣，定位精確，而且可以對(duì)癲癇結(jié)節(jié)進(jìn)行立體定向射頻熱凝治療(第二例)。熱凝治療癲癇的安全性較高，副作用小，若治療效果不理想，不影響后續(xù)手術(shù)切除的進(jìn)行。

如果評(píng)估后患者為多發(fā)致癇結(jié)節(jié)，無切除性手術(shù)指證，可選擇迷走神經(jīng)刺激或者胼胝體切開治療，爭取減少發(fā)作。尤其是兒童，發(fā)作的減少對(duì)兒童認(rèn)知功能的保護(hù)是非常重要的。如患者臨床表現(xiàn)多樣，我們建議首先迷走神經(jīng)刺激。如果臨床表現(xiàn)為失張力發(fā)作或強(qiáng)直發(fā)作，胼胝體切開是比較好的選擇?；颊咧橇Φ停挲g小情況下可選擇胼胝體全段切開。如患者智力較好，且年齡大，可選擇胼胝體前段切開，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)。

TSC手術(shù)還包括多軟膜下橫纖維切斷術(shù)，立體定向放射手術(shù)等。但均為姑息性手術(shù)，且療效不為肯定，我們中心沒有應(yīng)用。TSC的結(jié)節(jié)是非靜止的，可能隨著年齡增長有成為致癇灶的可能性，而且還有新的結(jié)節(jié)產(chǎn)生，第二例患者就是很好的例子。特別是一些年幼患者開始評(píng)估的時(shí)候沒有發(fā)現(xiàn)致癇結(jié)節(jié)，行姑息性手術(shù)或者藥物治療。隨著時(shí)間增長，可能會(huì)有新的且有致癇性的結(jié)節(jié)為我們發(fā)現(xiàn)，而有切除性手術(shù)的機(jī)會(huì)，或者術(shù)后患者一段時(shí)間后再次發(fā)作，應(yīng)再次評(píng)估，是否有新的結(jié)節(jié)出現(xiàn)，是否有再次手術(shù)的機(jī)會(huì)，而不是簡單的給予調(diào)整藥物或者給予姑息治療。

(參考文獻(xiàn)略)