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Rasmussen腦炎(Rasmussen'sencephalitis，RE)是一種見于兒童、病因未明的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患者平均發(fā)病年齡為6歲。該病極為罕見。在歐洲18歲以下人群的發(fā)病率為千萬分之二點四。該病腦組織病理學特點包括單側(cè)大腦半球神經(jīng)元進行性丟失、小膠質(zhì)結(jié)節(jié)和血管淋巴套。典型臨床表現(xiàn)為部分性癲癇頻繁發(fā)作或部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，伴有進展性的一側(cè)肢體偏癱及認知障礙。目前尚無有效的治療藥物，大腦半球離斷術是緩解癲癇發(fā)作、改善認知的唯一方法。但由此造成的對側(cè)肢體運動功能障礙及精細活動能力的嚴重下降，會給患者及其家庭產(chǎn)生嚴重影響。

該病由加拿大神經(jīng)外科醫(yī)生Rasmussen于1958年首次發(fā)現(xiàn)并報道，Rasmussen醫(yī)生認為該病患者大腦皮層的病理特點與病毒性腦炎相似，于是就RE病因提出了病毒感染學說。不過，后續(xù)研究表明，RE腦組織中存在大量CD8+T細胞的浸潤和激活，因此又有學者提出了該病的自身免疫學說。

迄今為止，該病的病因和發(fā)病機制仍未完全闡明。2022年3月26日，首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院的安靜教授團隊與三博腦科醫(yī)院的欒國明教授團隊合作在Journalofneuroinflammation上發(fā)表了題為“Rasmussen'sencephalitisischaracterizedbyrelativelylowerproductionofIFN-βandactivatedcytotoxicTcelluponherpesvirusesinfection”的研究論文，提出腦組織在感染皰疹病毒后，大腦局部抗病毒固有免疫應答不充分可能是RE發(fā)生發(fā)展的重要病因：當發(fā)生皰疹病毒感染時，RE患者腦局部固有免疫水平相對較低，而細胞毒性T細胞則過度激活，由此帶來的免疫損傷可能是RE發(fā)生的重要原因。

皰疹病毒(humanherpesvirus，HHVs)是一類有包膜的雙鏈DNA病毒，對人類致病的HHVs包括單純皰疹病毒1型(HSV1)、單純皰疹病毒2型(HSV2)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、人巨細胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)，人皰疹病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV7)以及卡波西肉瘤相關皰疹病毒(KSHV)。人群對皰疹病毒普遍易感，免疫健全的人感染后無明顯臨床癥狀，而免疫力低下的患者感染后可引起嚴重疾病。HHVs感染具有潛伏和再激活的特點，即急性感染后，病毒可在宿主體內(nèi)形成潛伏感染，并在適當?shù)臈l件下激活、感染再次發(fā)作而出現(xiàn)癥狀。特別值得注意的是，該家族的大部分病毒具有神經(jīng)組織親嗜性，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

本研究中，作者將RE與另一種具有癲癇臨床表現(xiàn)，但沒有腦組織萎縮的疾病——顳葉癲癇(temporallobeepilepsy，TLE)進行了多方面比較，同時也利用腦外傷患者(TBI)作為無癲癇對照。研究收集了30例RE患者腦組織標本，利用免疫組化技術檢測了HHVs抗原的表達水平，發(fā)現(xiàn)RE患者腦組織中多種皰疹病毒抗原呈陽性表達。與TLE及腦外傷患者組相比，HSV-1、HCMV、EBV和HHV6在RE組的抗原表達陽性率為50%~88.5%，明顯高于TLE組，并且這4種皰疹病毒的抗原表達水平與RE患者的腦萎縮程度呈正相關，提示HHVs感染可能參與了RE的疾病進展(圖1)。

為了探討HHV感染引起RE腦炎的分子機制，作者分析了腦組織樣本中CD8+T細胞浸潤和相關效應分子的表達。在96.7%的RE腦組織及90%的TLE腦組織中均存在CD8+T細胞浸潤。雖然CD8+T細胞在RE和顳葉癲癇(TLE)腦中差異不明顯，但腦組織萎縮卻僅見于RE患者，且RE患者腦組織萎縮程度與CD8a表達無關。這一結(jié)果促使作者分析了CD8+T細胞主要效應分子顆粒酶B(GZMB)的表達情況。在90%的RE和80%的TLE病例中，CD8+T細胞均表現(xiàn)為GZMB抗體染色陽性。但是，利用AimPlex?多重免疫進行的分析卻發(fā)現(xiàn)，RE腦組織中的GZMB和可溶性FasL(sFasL)的濃度明顯高于TLE組織，提示RE和TLE腦內(nèi)的CD8+T細胞雖然都表達GZMB，但只有在RE腦內(nèi)，GZMB被釋放到胞外，引起感染HHVs的神經(jīng)元發(fā)生凋亡。綜上，對比分析RE和TLE結(jié)果(圖2)，研究得出初步結(jié)論：盡管TLE和RE病例均感染了HHVs，但TLE病例中的CD8+T細胞處于靜止狀態(tài)，而RE病例中的CD8+T細胞被激活并釋放GZMB到HHVs感染的細胞中，進而導致了神經(jīng)元損傷。

圖2?CD+8T細胞在RE患者腦組織中的表達(圖源：Wangetal.,JNeuroinflammation,2022)為了進一步探討RE患者腦組織感染HHV時，CD8+T細胞活化的機制，作者首先檢測了RE和TLE患者腦組織與腦脊液(CSF)中的炎性因子的表達。出乎意料的是，大多數(shù)促炎和抗炎因子，如干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-4和IL-10，在RE和TLE腦組織中沒有表現(xiàn)出顯著差異，但是抗病毒天然免疫的關鍵因子IFN-β在RE病例中的表達水平顯著低于TLE組(圖3)。進一步的分析還發(fā)現(xiàn)，IFN-β上游信號通路中識別DNA的免疫分子STING和IFI16的表達水平，在RE中也顯著低于TLE組。這些結(jié)果提示：RE病例面對HHVs感染時，固有免疫信號通路難以被充分激活，因此無法產(chǎn)生足夠的IFN-β控制病毒感染。

文章結(jié)論與討論，啟發(fā)與展望

基于以上結(jié)果，作者提出了解釋Rasmussen腦炎(RE)發(fā)病機制的新模型。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在面對HHVs感染時，固有免疫(IFN-β)和適應性免圖3IFN-β在RE患者腦組織中的表達(圖源：Wangetal.,JNeuroinflammation,2022)

疫(CD8+T細胞)通常會協(xié)同作用，以限制病毒的感染及潛伏病毒的再激活。然而，在RE患者腦組織中，由于固有免疫應答不充分、IFN-β合成不足，相對較低水平的IFN-β削弱了對HHVs的防御作用，使其易于感染-再激活。長期慢性的病毒感染激活了HHVs特異性CD8+T細胞。CD8+T細胞的激活可補償IFN-β的不足，并通過誘導感染細胞凋亡來控制HHVs的傳播。然而，這種補償將不可避免地導致大量神經(jīng)元的丟失，最終引起慢性單側(cè)大腦半球進行性萎縮。盡管本研究提出的模型解釋了RE的許多病理學特征，但仍需通過體外研究和動物實驗進一步驗證。未來工作中，建立RE動物模型可能為解析RE發(fā)病機制提供重要平臺。