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化療后的重生

惡性腦膠質(zhì)瘤由于解剖位置的特殊性或侵襲性生長(zhǎng)特性，盡管手術(shù)和放療仍難免復(fù)發(fā)?；熓峭ㄟ^(guò)藥物來(lái)直接殺死腫瘤細(xì)胞，或者通過(guò)遏制腫瘤細(xì)胞增殖、改變腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為?；煂?duì)消滅殘留腫瘤細(xì)胞、防止腫瘤復(fù)發(fā)起到十分重要的作用，是惡性腦膠質(zhì)瘤綜合治療中不可缺少的一部分。隨著新藥的出現(xiàn)，以及對(duì)惡性腦膠質(zhì)瘤分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)特征的認(rèn)識(shí)，化療的重要性日益增加。

惡性膠質(zhì)瘤并不是一個(gè)均一的群體，同種病理類型不同病人對(duì)同一化療方案的療效不一樣，膠質(zhì)瘤中某些遺傳特征的改變與其對(duì)化療的敏感性密切相關(guān)。如何識(shí)別出化療有效人群，對(duì)提高化療療效，避免盲目/無(wú)效化療具有重要意義。目前，比較肯定與臨床療效相關(guān)的分子有：O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)）和染色體1p/19q雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）。在化療前先檢測(cè)腫瘤組織中MGMT和染色體1p/19q的表達(dá)，據(jù)檢測(cè)結(jié)果選擇化療方案有望提高化療的有效性。

典型病例：

患者，女，39歲，間變星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)，見(jiàn)下圖紅圈內(nèi)白色團(tuán)塊為腫瘤：

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化療后腫瘤完全消失，見(jiàn)下圖：

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1. 據(jù)MGMT表達(dá)不同指導(dǎo)的惡性膠質(zhì)瘤個(gè)體化化療

（1） MGMT強(qiáng)陽(yáng)性（++）和陽(yáng)性（+）表達(dá)患者化療方案：

這類患者由于存在由MGMT介導(dǎo)的耐藥因素，不宜用亞硝脲類藥物單藥或TMZ五天方案化療。可選用不含亞硝脲和TMZ的化療方案，如VM26+DDP；亞硝脲類藥物或TMZ聯(lián)合其他藥物化療，DDP在亞硝脲類藥物或TMZ給藥前24小時(shí)給予可降低MGMT轉(zhuǎn)錄；由于TMZ有自身耗竭M(jìn)GMT的作用，可選用TMZ較長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)用藥方案。

（2） MGMT可疑陽(yáng)性（±）和陰性（-）表達(dá)患者化療方案：

這類患者選擇化療藥物的范圍相對(duì)比較廣，可結(jié)合年齡、卡氏評(píng)分、病理級(jí)別、腫瘤組織中其他分子指標(biāo)如PCNA、PTEN、TOPOII、GST等的表達(dá)，選用亞硝脲類或替莫唑胺單藥或與其他藥物聯(lián)合用藥方案，也可選用不含亞硝脲類或替莫唑胺方案。

2. 染色體1p/19q雜合性缺失與少突膠質(zhì)瘤治療方案選擇

染色體1p/19q雜合性缺失的少突膠質(zhì)瘤患者對(duì)化療敏感，預(yù)后好，生存期長(zhǎng)，手術(shù)后先行PCV方案或TMZ組成的方案化療，放療可推遲，作為復(fù)發(fā)時(shí)的挽救治療。單1p LOH的少突膠質(zhì)瘤患者也對(duì)化療敏感，但化療療效持續(xù)時(shí)間及生存期相對(duì)短，需放化療結(jié)合治療，手術(shù)后可先行化療，化療結(jié)束后盡快行放療。1p/19q均無(wú)LOH，尤其伴有PTEN突變、10q LOH、EGFR擴(kuò)增、CDKN2A 缺失和環(huán)狀強(qiáng)化的患者預(yù)后非常差，建議6周同期放化療，然后序貫周期化療。

3. 分子靶向藥物治療

用于膠質(zhì)瘤化療臨床研究的分子靶向藥物較多。常用的有靶向血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor ， PDGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（imatinib）、靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼（gefitinib）、靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的重組人單克隆IgG1抗體貝伐單抗（Bevacizumab）等。

由于信號(hào)傳導(dǎo)通路的復(fù)雜性以及不同通路之間的交互作用，單一靶向藥物治療惡性膠質(zhì)瘤作用有限。針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的藥物，或有互補(bǔ)作用的不同靶向藥物的聯(lián)合，靶向藥物和細(xì)胞毒類藥物如替莫唑胺，以及放療的聯(lián)合治療將是提高療效的關(guān)鍵。（張俊平/著）